Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle (US-Bundesstaat Washington) im Norden der USA 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die seit 1938 oder später vermisst und vermutlich von Unbekannten entführt worden waren. Keiner der Rückkehrer kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist, sie sind alle seit ihrer Entführung nicht gealtert. Nach und nach entwickeln alle besondere Fähigkeiten, die bei den meisten zuerst durch eine ärztliche Behandlung verhindert wurden. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert, so sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung den Rückkehrern misstrauisch gegenüber.

Das National Threat Assessment Command (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, schließen sich einige der 4400 zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen in den vergangenen 50 Jahren passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.

Bald zeigt sich, dass die Taten, welche die Rückkehrer bewusst oder unbewusst mit ihren neuen Fähigkeiten vollbringen, umfassende Auswirkungen haben, die als Welleneffekt bezeichnet werden. Steckt ein großer Plan dahinter?

Am Ende der ersten Staffel stellt sich heraus, dass die 4400 nicht von Außerirdischen entführt wurden, wie viele glaubten, sondern von Menschen aus der Zukunft. Die 4400 wurden entführt und mit besonderen Gaben zurückgeschickt, um Katastrophen der Menschheit in der Zukunft zu verhindern.